Dr. Gündüz Tezmen

<B>İLACIN </B>fikir safhasından eczaneye ulaşmasına kadar geçen süre ortalama 12 yıl sürüyor. Şimdi yeni ilaçlarla ilgili haberlere dönersek, örneğin hayvan deneyleri safhasında etkili olduğu belirlenen bir ilacın, diğer bütün fazlardaki sonuçların olumlu olduğunu kabul etsek bile piyasaya çıkışı için 8-9 yıl sürecek birçok aşamadan daha geçmesi gerekiyor. Kliniklerde uygulanan ve binlerce kişi üzerinde yapılmış Faz 3 çalışmalarını da olumlu olarak sonuçlandırmış bir ilacın piyasaya çıkışı için 2-3 yıl süren sağlık otoriteleri incelemesine ihtiyaç oluyor. İlk başlarda çok umut vermiş birçok ürün, değişik faz aşamalarında aynı başarıyı gösteremeyip terk edilebiliyor. Örneğin, kimyasal analizlerin ilk aşamalarında 100 bin bileşik sentezleniyor, bunlardan 100 tanesi ileri incelemelere hak kazanabiliyor. İnsan deneylerine geçilme aşamasında elemeyi kazananlar 15'e iniyor. Bunlardan ortalama 7 tanesi geniş klinik araştırmalara hak kazanabiliyor. Bunlar arasından da ancak bir tanesi kullanıma sunulma hakkı kazanabiliyor. Bu araştırmaların değişik aşamalarında medyaya yansıyan haberlere bakıp heyecanlanmak yerine umutla beklemek ve araştırmaları izlemek daha akıllıca bir davranış olacak.

Bütün bu çalışmalar, oldukça yüksek maliyetleri gerektiriyor. Bir ilaç için yüz milyonlarca dolarlık harcamalara ihtiyaç oluyor.

İlacın piyasaya sunulmasıyla araştırmalar durmuyor. Faz 4 çalışmaları denilen bu aşamada ilaçlar, etki ve maliyet dengesi gibi nedenlerle ekonomik açıdan, hayat kalitesine etkisi yönünden, uzun dönemli etkiler ve güvenilirlik açılarından incelenmeye devam edilir. Ayrıca ilacın diğer ilaçlarla etkileşimi, özelliği olan hasta gruplarındaki kullanımları, yeni formülasyonlarının oluşturulması (örneğin yavaş salınımlı tablet) açıları da bu fazın konuları arasındadır. İlaçlar piyasaya çıkıp kullanılmaya başlandıktan sonra yapılan çalışmalarla, kullanım alanlarına yenileri eklenebileceği gibi, önceden belirlenemeyen ciddi yan etkileri nedeniyle piyasadan toplatılıp ruhsatları da iptal edilebilir.

PATENT NEDİR?

Görüldüğü gibi ilaç uzun, zorlu ve masraflı bir süreç sonucunda geliştirilen bir keşiftir. Orijinal ilaç olarak adlandırılan bu formül patent almaya hak kazanmaktadır. Benzerlerinin ve taklitlerinin üretilmesini engelleyen bu patent hakkı, ilacın ilk sentezlendiği andan itibaren işlemeye başlamaktadır. Patent süresi ABD ve Avrupa Birliği'nde 20 yıldır.

Yazılarımda sık sık bahsettiğim, ilacın ilk sentez edildiği süreden piyasaya verilinceye kadar geçen zamanın da ortalama 12 yıl olduğu dikkate alınınca, ilacın piyasaya çıkmasından sonra kalan süre 8 yıl civarında olmaktadır.

Yarınki yazımda da, özellikle Bağ-Kur ve SSK gibi sosyal güvenlik kuruluşlarının eşdeğerler arasındaki ucuz olan ilacı seçmesi kararıyla gündeme gelen eşdeğerlik kavramını ele alacağım.

<B>BUGÜN </B>3'üncüsü yayınlanan yazı serisinde, bir ilacın düşünce safhasından eczanelerde hastaların kullanımına sunulmasına kadar geçen süredeki öyküsünü anlatıyorum. Bir ilaç tüm hazırlıklardan geçip sentezlendikten sonra, kullanıma sunulmasına kadar ortalama 12 yıllık, zaman zaman 15 yıllık bir süreye daha ihtiyaç var. Bu süre 1960'larda en çok 8 yıl civarındaydı. Bu sürenin uzaması, gerek ilaç üreticisi ve gerekse ruhsatlandırma yetkililerinin daha sıkı önlemler alması, çok daha geniş çaplı araştırma sonuçlarına ihtiyaç duymasından kaynaklanıyor. Bir örnek verilmesi gerekirse, Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) bugün ruhsat için başvuran firmalardan, bir ilaç için yaklaşık 1000 ciltlik doküman istemektedir.

KLİNİK ÖNCESİ ÇALIŞMALAR

İlaç keşfedilip patent aldıktan sonra güvenliğin ve etkenliğin değerlendirilmesi için gerek canlı ve gerekse cansız ortamlarda çalışmalar yapılmaktadır. Deney tüpü ya da hayvan deneyleriyle doz-cevap testleri yapılmakta, toksik etkileri araştırılmakta, ilacın teknik yönden geliştirilmesine çalışılmaktadır. Bu süre ortalama olarak 3-4 yıl kadar sürmektedir.

FAZ ÇALIŞMALARI

Klinik öncesi çalışmalar güvenilir sonuç verdikten sonra Faz çalışmaları denilen bir seri çalışma başlatılmaktadır.

Faz 1 çalışması, 20 ila 100 sağlıklı denek üzerinde yapılan ve ortalama 1 yıl kadar süren bir seri çalışmadır. Bu çalışmalar, yan etkiler açısından güvenilirlik ve etkili olabilecek dozaj aralığının belirlenmesini, ilacın vücuttaki dağılımı ve dokulara etkileri gibi bilgileri vermeyi amaçlamaktadır.

Faz 2 çalışması daha çok, ilacın etkinliğinin kontrolü ve tedavi için en uygun dozun belirlenmesini amaçlamaktadır. 100-500 gönüllü denek üzerinde yapılan bu çalışmalar ortalama olarak 2 yıl kadar sürmektedir.

Faz 3 çalışması olarak tanımlanan ve son zamanlarda 5 binden fazla kişi üzerinde denenmeyi gerektiren araştırmalar, ortalama 3 yıl kadar sürmektedir. Bu çalışmalar, etkililik ve güvenilirliğin uzun dönemli araştırılmasını amaçlamaktadır. Bu dönemde, psikolojik etkilerin araştırılması için ilaç görünümünde ama etkili madde içermeyen haplar (plasebo) ile gerçek ilaçların mukayesesi kadar, aynı ilacın farklı dozlarının etkilerinin birbirleriyle karşılaştırılması ve yeni geliştirilen ürünün piyasada mevcut olan diğer ilaçlarla karşılaştırılması gibi çalışmalar yapılmaktadır.

Bu faz da tamamlandıktan sonra ilacın piyasaya çıkışı için izin başvurusu yapılmaktadır. Yazımın başında da belirttiğim gibi, sağlık otoriteleri yüzlerce hatta binlerce ciltlik dokümanı 2-3 yıllık süre içinde yetkili kurullarına inceleterek uygun gördüğü takdirde ilacın satışı için izin vermektedir.

Devam edecek

<B>DÜNKÜ </B>yazımda, bir ilacın, düşünce safhasından, eczanelerde hastaların kullanımına sunuluncaya kadar geçen süredeki öyküsünü anlatmaya başlamıştım. İlaç artık genellikle bilinçli tasarımlarla geliştiriliyor. Çok uzun ve meşakkatli bir süreçte bilimin ve teknolojinin nimetlerinden de bolca yararlanılıyor. Örneğin bu yazı serisini hazırlamamda bana yardımcı olan GlaxoSmithKline (GSK) firmasının Londra yakınlarındaki araştırma merkezinde bulunan, kısaca CCI adı verdikleri bilgisayar tabanlı kimya ve enformatik birimi bunlardan biri. Hastalığın tedavisinde yararlanılacak olan hedef organ ve buna etki etmesi düşünülen projedeki ilacın molekülleri, 3 boyutlu modeller üzerinde, gerek molekül ve gerekse elektron yapıları açısından karşılaştırılıyor. Uyumlu olmayacağı anlaşıldığında gerekli değişimler yapılmakta.

Her projede yüz binlerce, bazen milyona varan sayıda molekülden yola çıkılmakta. Bu moleküller yüksek ürün tarama (HTS) adı verilen yöntemlerle incelenmekte. GSK firmasının merkezinde bu yöntemde robotlar hiç durmaksızın çalışıyor. Bir litrenin milyonda biri miktarındaki kimyasal maddeler bu gibi yöntemlerle taranıyor. Elde edilen veriler düşük ürün taraması (LTS) veya yüksek ürün kimyası gibi yöntemlerle değerlendiriliyor.

Tarama metotları ile araştırmadaki molekül sayısı 1000 civarına iniyor.

Bu verilerle elde edilen örnek bileşenlerin hepsinin hastalık için uygun olması beklenemez. Bileşenin etkisi istenilen düzeyde olmayabilir, vücut için riskli yan etkiler taşıyabilir ya da bağırsaklardan emilmeye uygun olmayabilir.

Bütün bu yöntemler, elde edilen bileşenin en uygun hale getirilmesi için sürekli olarak kullanılır. Her birinde yüz binlerce bileşenin araştırıldığı her projenin başarılı sonuç vermesi, yeni bir ilaç keşfedilmesini sağlaması mümkün olamıyor. Bu şekilde oluşturulan yaklaşık 20 projeden sadece birinde başarıya ulaşılabiliyor ve etkili bir ilacın sentez edilmesi mümkün olabiliyor.

İlacın sentezlenmesiyle de her şey bitmiyor. Bundan sonra da ortalama olarak 12 yıl sürecek yeni bir süreç başlıyor.

Devam edecek

<B>MEDYADA </B>neredeyse her gün yayınlanan <B>‘‘Kansere karşı etkili bir ilaç bulundu’’ </B>haberlerini okuyan biri, bir kanser uzmanına, <B>‘‘Kanserin kesin tedavisi bulundu, değil mi?’’ </B>diye sorar. Aldığı cevap, ‘‘Eğer fareyseniz korkmanız için bir neden yok, farelerdeki kanserleri başarıyla tedavi ediyoruz’’ şeklindedir.

Bunu aktarmamdaki neden insanların umutlarını ortadan kaldırmak değil, aceleci davranışları, gereksiz ümitleri kontrol altına alma çabasıdır.

‘‘Öyleyse, bu yazılanlar doğru değil mi?’’ diye sorduğunuzu duyar gibiyim. Yazılanların hepsi doğru, bu gelişmeler gerçekten oluyor, ama bunların eczanelere ulaşması için daha çok uzun süreler gerekiyor.

Ben bu yazı serimde, bir ilacın, düşünce safhasından eczaneye ulaşmasına kadar geçen süredeki öyküsünü anlatacağım.

Bu yazı serisini hazırlamam için bana yardımcı olan, ilaç araştırma ve geliştirme alanında dünyanın lider kuruluşlarından biri olan GlaxoSmithKline firmasına teşekkür ederek sözlerime başlamak istiyorum.

İLAÇ NASIL KEŞFEDİLİR?

İlacın keşfinde birçok yol var. Şans, bunlardan biri. Fleming, laboratuvarında çalışırken mikropların üretilmesinde kullanılan kaplardan birine bir parça küfün düşmesi ve bu bölümde mikrop üremediğini görmesi üzerine, bugünkü antibiyotiklerin babası olan Penisilin'i keşfetmiş. Fleming, çok daha temiz ve titiz çalışsa belki de penisilini keşfedemeyecekti.

Geleneksel tıp da, ilaç gelişimde önemli rol oynamıştır. Hipokrat zamanında ağrı kesmede ve ateş düşürmede söğüt ağacı kabukları kullanılırmış. Eski Mısırlılar bu amaçla yaban mersini bitkisinden yararlanmışlar. Bu bitkilerle yapılan çalışmalar, etkili maddenin salisilik asit olduğunu ortaya koymuş. Uzun bir süre bu amaçla salisilik asit kullanılmış. Yüz yılı aşkın bir süre önce Felix Hoffmann salisilik asidin yan etkilerini ortadan kaldıracak asetilleme yöntemini bulmuş. Bulduğu bu ürün, tüm dünya üzerinde o tarihten bu yana, ağrı kesici olarak en yaygın kullanılan aspirin.

Rastgele yapılan çalışmalarla da birçok ilaç keşfedilmiş. Artık geçerli olan yol, akılcı ilaç tasarımı olarak adlandırabileceğimiz yöntemler.

Öncü olarak adlandırabileceğimiz ilaç firmaları ürün tasarımı ve geliştirilmesi konusunda büyük çabalar harcıyorlar. Örneğin GlaxoSmithKline (GSK), dünya üzerindeki 7 ülkede bulunan 24 araştırma geliştirme (ARGE) tesisinde 16 bin çalışanı ile yılık cirosunun yüzde 15'lik bir kısmını (4 milyar dolar) bu konuya harcıyor.

Devam edecek

<B>TÜRKİYE'</B>de her yıl ortalama olarak 1 milyon kadın doğum yapıyor. Dokuz ay süren heyecanlı bekleyişin ardından sağlıklı bebeklere sahip olmak ve onları kucaklamak her ana-babanın yaşamak istediği en büyük mutluluk. Ancak, kahvaltı yapılmadan evden çıkılan sabahlar, yoğun ve stresli iş ortamları, spor ve egzersize uzak yaşam, kilo almamak amacıyla atlanan öğünler, hamur işi ağırlıklı mutfağımız, hayatımıza giren ‘‘fast food’’ beslenme alışkanlıklarımız, hamile kalmadan önce alınması gerekli olan vitamin ve minerallerin eksikliğine yol açıyor. Hamile kalındıktan sonra da bulantı ve kusma gibi şikáyetlerin eklenmesiyle yetersiz beslenme artıyor.

Tavşan dudaklı, delik kalpli, bacak ve kollarında doğumsal anormallikleri olan ya da beyin-omurilik sisteminde bozukluklarla doğan bebeklerin karşılaştığı bu anormalliklerin kökeninde birçok faktör rol oynayabiliyor. Yetersiz beslenme, vitamin ve mineral eksikliği de bu faktörlerden biri.

Doğumsal anormalliklerin başını çeken sipina bifida ya da nöral tüp defekti diye adlandırılan beyin ve omurilik sistemi bozukluklarına bağlı sakatlıklar ülkemizde sık görülüyor. Omurganın kapanmayarak açıkta kalması, beynin hiç gelişmemesi ya da vücudun dışında gelişmesi olarak tanımlanabilecek bu sorun, ülkemizde her bin doğumdan üçünde görülüyor. Bu çocukların bazıları doğumdan kısa bir süre sonra ölürken, bir kısmı da bu anormallikle birlikte yaşıyor.

Yapılan çalışmalar, öncelikle bir çeşit B vitamini olan folik asitin ve diğer vitaminlerle minerallerin düzenli alınmasının bu tür anormallikleri önleyebileceğini ortaya koyuyor.

Anne karnındaki bebeğin sağlıklı gelişimi için son derece önemli rol oynayan folik asit ve diğer vitaminlerle mineraller aslında, süt, ekmek, ananas, kuşkonmaz, bezelye, brokoli, karnabahar ve mısır gibi besinlerin içnde yer alır. Ancak hamile bir kadının bunu gıdalarla yeteri miktarda alabilmesi için günde 22 tabak brokoli, 37 tabak bezelye, 35 yumurta ya da 52 dilim ekmek yemesi gerekiyor. TÜBİTAK'ın yapmış olduğu çalışmaya göre Türkiye'deki hamile kadınların yüzde 60'ında folik asit eksikliği saptanmıştır. Amerika, yapmış olduğu düzenleme uyarınca tüm tahıl ürünlerine folik asit ekletiyor. Avrupa ülkeleri de aynı doğrultuda kararlar alıyor.

Gebelik süresinde bebekte sipina bifida olup olmadığını anlamak için, gebeliğin 16-18. haftasında AFP (alfa feto protein) denilen kan tahlili ve deneyimli bir hekim tarafından ultrasonografik inceleme yapılması gerekiyor.

<B>KISA </B>bir süre önce basında yer alan haberler, Nimesulid adlı etken maddeyi içeren ağrı kesici ve ateş düşürücü ilaçların piyasadan çekilme kararının alındığını duyuruyordu. Konuyla ilgili olarak, Mesulid adlı ilacı üreten Pfizer firması, hekimlere bilgilendirme mektubu gönderdi. Bu mektuptaki bazı bilgileri sizlere aktarmak istiyorum.

Nimesulid içeren ilaçların, bu arada Mesulid'in, piyasadan toplatılması kararına gerekçe olarak, TC Sağlık Bakanlığı İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü'nün yazısında, bu maddeyi içeren ilaçların karaciğer bozukluğuna bağlı olarak ölüme sebebiyet vermeleri gösteriliyormuş.

Finlandiya'da, artrit nedeniyle Nimesulid kullanan hastanın karaciğer yetmezliği nedeniyle ölmesi üzerine Avrupa Birliği Ruhsatlandırma Komisyonu, bu ilaçla ilgili değerlendirme çalışmasına başlama kararı almış. Bunun üzerine Finlandiya'nın yanı sıra, İspanya da ilacın satışını durdurmuş. Avrupa'nın diğer ülkeleri ruhsat iptaline ya da satışı durdurmaya gerek görmemişler, komisyonun yapacağı çalışmaların sonucu bekleniyor.

Pfizer'in gönderdiği mektupta, söz konusu olan hastanın artrit dışında, ateş, sepsis şüphesi ve yaygın egzama nedeniyle başka ilaçlar da almakta olduğu belirtilmiş.

Mesulid adlı ilaç Türkiye'de 1996 yılından beri kullanımda. Dünyada 50'den fazla ülkede kullanımda ve Türkiye'de en çok reçetelenen ilaç olma özelliği kazanmış. Avrupa Birliği Ruhsatlandırma Komisyonu (CPMP) ve TC Sağlık Bakanlığı konuyla ilgili çalışmaları sürdürüyor. Bu konuda gelişmeler oldukça bilgi aktarılacak ve ilacın durumu bir netliğe kavuşabilecek.

Tüm dünyada ilaçlar piyasaya verildikten sonra da üzerindeki çalışmalar ve gözlemler devam ediyor. Önümüzdeki günlerde, ilacın geliştirilme öyküsünü anlatırken ayrıntılı olarak ele alacağım. İlacın piyasaya verilmeden önceki titiz çalışmalar, bazen bu örnekte de görüldüğü yeterli olmayabiliyor. Tüm dünyada yürüyen, yan etki bildirim sistemi var. Hekimler ilacı kullanırken gözlemlediği yan etkileri bildiriyorlar. Ülkemizde çok iyi işlediği söylenemese de, tüm dünyadaki bildirimler, herkes tarafından izleniyor.

Hatırlarsanız, bir süre önce, Türkiye'de de Abbott firması tarafından üretilip satılmakta olan Sibutramine adlı etken maddeyi içeren zayıflama ilacı, ilacı kullananlar arasında görülen 32 ölüm vakası üzerine, İtalya'da toplatılma ve satışının durdurulması kararı alınmıştı.

Hekimler bu tür gelişmeleri izleyip, hastası açısından en az risk getirecek ilacı seçmeye özen gösteriyorlar. Bir ilacın piyasada kalma süresi uzadıkça ve üzerindeki çalışmaların sayısı arttıkça, güvenilirliği de artıyor. Benim her zaman söylediğim bir şey var, ilaç kullanımında gerek hekimler ve gerekse hastalar olarak, kendimizi ‘‘modaya’’ kaptırmadan, denenmiş ve güvenilir ilaçları ön plana almamız gerekiyor.

Tıpta ilk kural, hastaya zarar vermemektir, tedavi ikinci planda yer almalıdır.

<B>29 </B>yaşındayım, evliyim ve çocuğum yok. Son zamanlarda birkaç sorunum oluştu. Bunlar:

1) Yumurtlama dönemimde jel kıvamında bir akıntım oluyor ve yumurtalıklarımın olduğu bölgede dokunulmayacak kadar ağrı ve acı oluşuyor.

2) Yine bu dönemden itibaren göğüslerim çok hassaslaşıyor.

3) 30 gün arayla gerçekleşen regl dönemim 3 gün ileri-geri oynamaya başladı. Kanamam başladığı anda kahverengi ağırlıklı bir akıntı oluyor, sonra düzeliyor. 7 gün süren dönemim 4-5 güne düştü.

Bir dönem hem hormon düzenleme, hem de doğum kontrol hapı kullandım ve tekrar başlamayı düşünüyorum.

Yumurtalıklarımda küçük kistler vardı. Bunların büyüyor olması sorunlarıma sebep midir, yoksa sorunlarım doğal mıdır? Ne yapabilirim?

G.AKMANER/MERSİN

YUMURTLAMA dönemleri, iki ádet kanaması başlangıçlarının arasında geçen sürenin ortasına rastlayan günlerdir. Bu dönemde yumurtalıklardan birinde oluşan yumurta keseciği (folikül) çatlayarak yumurta serbestleşir. Serbestleşen yumurta, tüpler aracılığıyla rahim içine iletilir, canlı kaldığı 1-2 günlük süre içinde döllenmezse, o ay içinde gebelik oluşmaz ve bir süre sonra, gebelik için hazırlanan rahim içi zarı bir kanamayla dışarı atılır.

Bu süreçte, yumurta folikülünün çatlaması sırasında bazen hafif ağrılar hissedilebilir. Sizin hissettiğiniz ağrılar da bu olmalı. Özellikle yumurtalıklarda kistik yapısı olanlarda bu ağrılar daha fazla olmaktadır.

Ádet kanamasının başlayacağı günlere doğru göğüslerde hassaslık olması da hormonal etkilere bağlıdır.

Bütün şikáyetleriniz bir arada değerlendirildiğinde, üreme hormonlarınızın çok düzenli olmadığı söylenebilir. Bunları düzene kavuşturmada, bazen doğum kontrol hapları kullanılabilirse de, öncelikle tetkik yaptırarak sorunun tam olarak ne olduğunu ortaya koymak daha doğru. Bu tetkikler sırasında mamografi denilen, memelerin radyolojik olarak görüntülenmesi işlemini yaptırarak meme dokusunun da incelenmesinde yarar var. Özellikle sol meme başına yakın bölgedeki aşırı duyarlı dokunun durumu aydınlığa kavuşacaktır.

Bu işlemler için kadın hastalıkları uzmanı bir doktorun yardımına ihtiyacınız var.

<B><I>M. BAKICI / ADAPAZARI<br><br></I>ASTIM </B>hastalığı, solunum yolu alerjilerinden biridir. Alerjilerin bu türüne karşı eğilim, genellikle ailevi bir özellik taşır. Sizin kardeşinizde de aynı hastalığın bulunması bunu kanıtlayan bir özellik. Sizde aynı zamanda bir başka alerjik hastalık olan saman nezlesi de var. Burnunuzun tıkanıklığı bunu gösteriyor.

Alerjik etkenlere bağlı olarak solunum yolları daraldığı için, sizin durumunuzda olanlar diğerlerine göre daha kolay yorulurlar. Bu nedenle müsabaka sporu yapmaları doğru değildir. Bunun yerine kondisyonunuzu artıracak tarzda aerobik sporlardan birini seçebilirsiniz. Hangi sporu yapmanız gerektiğine sizi tedavi eden doktor karar vermeli. Ancak mektubunuzdan anladığım kadarıyla sizi takip eden, tedavinizi durumunuza göre düzenleyen bir doktor da yok. Size tavsiyem akciğer hastalıkları konusunda uzman bir doktora ya da kliniğe bağlanarak devamlı kontrol altında kalmanızdır.

Yılda bir kez kontrol olun

KEMAL GÖKSEL / ANKARA

TIP dilinde prostat hipertrofisi olarak adlandırılan tablonun kanserle bir ilişkisi yok. Yaşın ilerlemesiyle ortaya çıkan selim (iyi huylu) bir büyüme. Tek sorunu, mesaneyi ya da üretrayı (dış idrar yolu) daralttığı için idrar yapma zorluklarının ortaya çıkmasıdır. Ancak, prostat büyümesi, prostat kanseri olmasını engelleyici bir durum da değildir. Yani ayrıca prostat kanseri de gelişebilir. Bu ihtimal prostatla hiçbir sorunu olmayan kişiler için de geçerlidir. Bu yüzden 50 yaşını aşmış her erkeğin zaman zaman prostat kontrolü yaptırması yararlıdır. Doktorun size tarif ettiği belirtiler ortaya çıkmasa bile, en az yılda bir kez prostat kontrolü yaptırın.